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研究背景
根治性手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗手段，遗憾的是，单纯手术治疗患者的长期生存获益令人失望，5年生存率从IA期的67%下降到IIB期的39%。那些单纯手术治疗的患者复发方式大多为远处转移[1-3]，但术后辅助治疗的疗效尚未被证实。年的一项大型META分析纳入了8项共例含顺铂辅助化疗的研究，发现能降低13%的死亡风险，但没有显著的统计学差异[4]。年代初，丝裂霉素、异环磷酰胺联合顺铂（MIP方案）和丝裂霉素、长春地辛联合顺铂（MVP方案）这两个含铂三药联合方案相比顺铂联合依托泊苷（EP方案）这个含铂双药联合方案，被证实在晚期NSCLC中有显著的客观缓解率（ORR）和总生存（OS）获益。在以上这三个方案中，MVP方案的中位生存期最长，3-4级的不良事件发生率与EP方案相似，ORR比MIP方案更高[5]。为了更好地评估辅助化疗的疗效，启动了ALPI（AdjuvantLungProjectItaly）这项随机对照临床研究，旨在评估MVP方案辅助治疗根治性手术后I-IIIA期（版TNM分期）NSCLC患者的生存获益。
研究设计
年1月-年1月，共66个意大利医学中心参与到本研究，除此之外，年4月，5家意大利之外的欧洲医学中心也加入到本研究中来。符合入排标准的患者在接受根治性手术治疗后42天内，按照1：1随机接受MVP方案辅助化疗（3个周期）或者不接受辅助化疗，并按照肿瘤大小和淋巴结侵犯状态进行分层。患者可根据参研中心的建议决定是否接受辅助放疗，但需要在MVP方案结束后3-5周后给予治疗。主要研究终点是OS，次要研究终点是无进展生存（PFS定义：从随机开始至第一次复发或任何原因导致死亡的时间）和安全性。
研究结果
ALPI研究共随机例患者，其中例患者随机至接受MVP方案辅助治疗组（MVP组），例患者随机至不接受辅助治疗组（对照组）。共例患者纳入主要研究终点分析，其中MVP组和对照组中最终纳入主要研究终点分析的患者分别为例和例。另外，共有例患者计划接受辅助放疗。1.治疗依从性：69%的患者完成了MVP方案治疗在所有随机接受MVP方案的患者中，有例（93%）患者有完整的记录，其中例（69%）患者完成了MVP方案治疗，其中例在接受剂量调整或省略MVP方案中的一部分治疗后完成了治疗，例由于*性不能耐受而早期停止了MVP方案治疗，48例没有接受MVP方案治疗。丝裂霉素（M）、长春地辛（V）和顺铂（P）的中位剂量分别是计划剂量的96%、95%和93%。2.安全性：MVP方案的主要*性是骨髓抑制MVP组中，3级和4级中性粒细胞降低发生率分别为16%和12%；3-4级血小板减少的发生率为5%；2级和3级贫血的发生率分别为20%和2%；3级和4级恶心和呕吐的发生率分别是13%和4%；其他非血液学*性比较少见，其中3级神经*性的发生率为3%，2级耳*性的发生率为4%。MVP组和对照组中早期死亡（定义为随机后12个月内发生死亡）的患者分别有90例和69例，MVP组中有11例死亡是由疾病进展导致的，7例死亡是由心肺事件导致的。3.复发转移模式：大部分患者是CNS复发，局部复发率较低纳入主要研究终点分析的例患者的中位随访时间是64.5个月（52.1-79.6），截至年5月，共观察到例死亡事件，MVP组例、对照组例；观察到例疾病进展病例，MVP组例、对照组例；观察到例复发进展病例，其中大部分是CNS复发进展，其中表现为单病灶复发转移者，MVP组有16%，对照组有16%，表现为广泛多病灶复发转移者，MVP组有28%，对照组有31%；而局部复发转移的发生率相对较低，在MVP组中有23%，在对照组有22%。4.研究未达到主要研究终点，OS和PFS均无显著获益ALPI研究未达到主要研究终点，MVP组和对照组的中位OS分别是55.2个月和48.0个月，OS没有显著的统计学差异，HR=0.96（95%CI0.81-1.13，P=0.），2年OS率和5年OS率绝对值提高了1%和1%；次要研究终点亦无统计学差异，MVP组和对照组的中位PFS是36.5个月和28.9个月，HR=0.89（95%CI0.76-1.03，P=0.），2年PFS率和5年PFS率绝对值提高了4%和4%。多因素分析提示肿瘤分期和患者性别与OS显著相关，但只有分期与PFS显著相关，I期对比II期和IIIA期患者的OS有显著的统计学差异（P＜0.），在PFS分析中也可以观察到，I期对比II期和IIIA期患者的PFS亦有显著的统计学差异（P=0.）。另外，在性别中观察到男性和女性的OS有显著的统计学差异但PFS没有显著的统计学差异；是否完成3个周期的化疗与患者的OS没有显著的统计学差异（HR=0.86，95%CI0.71-1.04）。
研究讨论
①辅助化疗的地位争议尚存虽然已经有将近20项随机对照有无辅助化疗的临床研究，辅助化疗地位仍有争议。年的NSCLCMETA分析共纳入了17项研究，提示只有在完全切除的NSCLC患者中接受含顺铂辅助化疗才能观察到5年OS率绝对值提升5%。但这并没有改变临床实践，而且不是因为获益太小，而是因为置信区间太宽，对获益的评估不够精准。值得注意的是，辅助放疗地位的争议更大，这里就不再展开了。②剂量、疗程不足以及手术本身对患者的创伤可能是本研究失败的主要原因ALPI研究是开创性的，但最终的结果是令人遗憾的。总结失败原因，可能是由于辅助化疗的依从性相对较差，剂量不足的问题很常见，仅50%的患者能足剂量足疗程的接受辅助化疗。但本研究也分析对比了剂量对辅助化疗获益的影响，发现剂量似乎不会对患者的生存产生有统计学意义的影响。值得注意的是：接受胸外科手术的患者同时需要耐受手术本身带来的损伤，患者需要很长时间才能完全从手术中康复。本研究中自始至终都未接受术后辅助治疗的患者有9%（既往研究可高达24%），这个数据也从侧面反映了患者需要很长的术后康复时间。相比之下，乳腺癌和结肠癌患者的手术损伤较小且其辅助治疗方案的*性也相对较小，从而使辅助治疗相对更有效。（方文涛教授划重点：该研究完成于上个世纪，发表于18年前，现在的手术方式已经从开放式手术进化为微创手术，对患者的创伤和术后治疗的影响已不可同日而语，这是本研究的一个非常重要的局限性。）③40%患者的第一复发转移部位是脑部，PCI是未来探索方向大部分完全切除的NSCLC患者，死亡的主要原因是肿瘤相关的或者是系统性复发转移导致的。在ALPI研究中也重复观察到了上述问题，更加值得
