胸腺瘤

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领航精选化疗疗效不佳,一代BTKi不 [复制链接]

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慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是主要发生在中老年人群中的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。然而,不是所有的CLL/SLL都需要治疗,何时启动治疗?如何选择治疗方案?靶向治疗不可耐受或疾病进展后是否还可继续采用BTK抑制剂治疗?本文通过分享一例老年CLL/SLL患者的诊疗过程,为临床提供思考和借鉴。(本病例诊疗经过由董红娟教授完成,高广勋教授、白庆咸教授点评)

董红娟教授

副主任医师

第四*医大学(空**医大学)医院血液内科

空**医大学内科教研室教师

中国抗癌协会会员

陕西省保健学会血液病专业委员会青年委员会常务委员

陕西省抗癌协会血液学专业委员会青年委员

陕西省抗癌协会造血干细胞移植专业委员会青年委员

主持陕西省自然科学基金1项

主持空**医大学学科助推计划1项

主持空**医大学优秀文职基金1项

参与国家自然科学基金7项

发表论文21篇,SCI论文10篇

擅长慢性粒细胞白血病、贫血、多发性骨髓瘤及其他血液系统常见疾病的诊治

一般情况

患者女性,67岁,年6月就诊。

主诉:发现纵隔肿块半年,双侧髋关节疼痛、乏力1月。

现病史:患者于年12月无明显诱因出现发热、胸闷气短、干咳,就诊于外院行胸部CT示前上纵隔不规则结节状聚集密度增高影,考虑胸腺瘤。予抗感染对症支持治疗后上述症状缓解。年3月复查胸部CT示前纵隔多发片状软组织密度影,边界不清,范围较前增大。上腔静脉后、气管前间隙及隆突周围见肿大淋巴结。胸腔镜下行前纵隔肿瘤切除术,病理检查结果考虑为B细胞型SLL。因患者无治疗指征,建议患者出院观察。年5月患者出现双侧髋关节疼痛、乏力,且进行性加重。

既往史:干燥综合征12年。

ECOGPS评分:3分。

体格检查:轮椅推入病房。双侧颈部、腋窝、腹股沟均可触及多发肿大淋巴结,质韧,无压痛,大者约3×2cm;余无明显阳性体征。

辅助检查:

血常规:WBC20×/L↑,LY16×/L↑,HGBg/L,PLT82×/L↓。

自身抗体系列:抗核抗体1;抗U1-nRNP抗体+;抗RO-52抗体+;抗线粒体抗体M2弱+。

β2微球蛋白:5.16mg/L↑。

肝肾功能、血糖、离子、免疫球蛋白系列和LDH均正常。风湿系列、乙肝系列和丙肝抗体:阴性。

骨髓涂片:增生明显活跃,淋巴细胞占77%,以成熟的小淋巴细胞为主。

外周血涂片:淋巴细胞占75%。

流式细胞学分析:强表达CD19、CD5、CD23和CD;弱表达κ(κ/λ:5.54);不表达FMC7、CD22、CD20、λ、CD、CD2、CD38、TDT、CD10、HLA-DR、CD25、CD34、CD7、CD56、CD、CD、CD1a。CLL积分为5分。CD5+CD19+细胞比例为95.63%。

FISH:未检出CCND1/IGH融合基因。考虑CLL,检出17p缺失(85.5%);D13S缺失(65.3%)。

二代测序:未检出TP53ExN5-6、TP53ExN8和IGHV基因突变。

PET/CT:双侧颈部、纵膈、双侧腋窝、双侧胸肌间隙、肺门、腹腔、腹膜后、双侧髂动脉旁多发淋巴结肿大(直径介于0.4-3.3cm),部分葡萄糖代谢增高,考虑淋巴瘤浸润。

诊断与预后评分

诊断:1.CLL(Rai分期IV期Binet分期C期);2.干燥综合征。

预后评分:CLL-IPI10分极高危组。

诊疗经过

首次化疗:年8月进行首次化疗,采用利妥昔单抗+CP方案治疗2个周期,患者双侧髋关节疼痛及乏力症状消失,肿大淋巴结较前无明显变化,血常规:WBC20.06×10^9/L↑,LY18.86×10^9/L↑,HGBg/L,PLT×10^9/L。病情变化:年11月,患者再次出现髋部及腰背部疼痛。

靶向治疗:年11月起,患者接受伊布替尼mg/d的靶向治疗,10天后出现IV级皮疹,停药缓解后继续服用伊布替尼再次出现IV级皮疹、高热,后停用伊布替尼。

维持治疗:年12月至年3月,患者接受利妥昔单抗方案进行维持治疗。每次药物结束后3周左右自觉疼痛开始逐渐加重。病情变化:年4月接受检查,血常规:WBC38×/L↑,LY30×/L↑,HGBg/L,PLT92×/L↓;PET/CT:全身多部位淋巴结较前增多增大,疗效评估为疾病进展(PD)。

重启靶向治疗:年7月起至今,患者开始接受泽布替尼60mgbid治疗,期间,患者先后于年7月9日及年9月26日接受利妥昔单抗治疗。患者髋关节疼痛、乏力持续消失,肿大淋巴结消失,血常规:WBC9×/L,LY4×/L,HGBg/L,PLT×/L,无不良反应,疗效评估为完全缓解(CR)。

病例小结

该患者为老年女性,同时患有自身免疫疾病与CLL,且具有TP53突变、IGHV未突变两大不良预后因素。患者初始采用联合化疗方案疗效不佳,给予伊布替尼靶向治疗后因严重不良反应无法耐受停药,继续使用利妥昔单抗维持治疗,疗效欠佳出现PD。随后换用泽布替尼治疗,髋关节疼痛及乏力等症状消失,肿大淋巴结消失,未出现治疗相关不良事件。目前患者仍处于CR状态,已完全恢复正常生活。

总结和体会

高广勋教授

副主任医师副教授研究生导师

第四*医大学(空**医大学)医院血液内科主任

美国纽约大学医学院访问学者

任全*血液学会青年委员会副主任委员

中华医学会血液专业委员会实验诊断学组委员

主要从事造血系统肿瘤生物学及靶向治疗等相关研究。发表SCI论文20余篇,出版专著3部,获得国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、陕西省社发攻关重点产业链(群)项目等多项。

CLL是一种异质性很高、发展比较缓慢的惰性肿瘤,不同患者间预后差异很大。不是所有CLL患者都需要治疗,无明显症状时,定期随访观察即可。而本病例中的患者在随访中出现了双侧髋关节疼痛、乏力等明显症状,且PLT为82×10^9/L,具备了治疗指征。BTK抑制剂的出现为B细胞淋巴瘤的治疗带来了革命性的突破。美国国家综合癌症网络(NCCN)和中国临床肿瘤学会(CSCO)的相关指南中,对于伴有del(17p)/TP53突变患者,无论是身体状态良好或欠佳,均优先推荐使用BTK抑制剂。因此,在本病例中,化疗治疗无效的情况下优先使用了伊布替尼进行靶向治疗,但严重的不良反应导致患者难以耐受而停药。

BGB-3-研究为伊布替尼转换泽布替尼提供有力循证医学证据,泽布替尼单药用于伊布替尼/acalabrutinib不耐受的复发/难治B细胞恶性肿瘤的II期研究,纳入既往伊布替尼/acalabrutinib不耐受的复发/难治非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者,结果显示伊布替尼不耐受患者转为泽布替尼后,75%的不良事件未再发生,50%患者疗效得到更深缓解。基于以上结果,最新版NCCN指南推荐,对伊布替尼不耐受或有禁忌症的CLL或MCL患者可用泽布替尼替换伊布替尼治疗。这为临床专家提供了转换泽布替尼的循证医学证据,对于正在使用伊布替尼的患者,不论是发生AE或者既往有心血管疾病患者,都可以替换使用泽布替尼。

结合本病例来看,患者在使用了伊布替尼不能耐受后,使用泽布替尼的前期加用利妥昔单抗,随后改用泽布替尼单药治疗,取得了良好的疗效,且过程中未出现相关的不良反应。泽布替尼作为新一代强效BTK抑制剂,表现出优于伊布替尼的疗效,对于使用不可耐受伊布替尼不良反应的患者而言,泽布替尼带来了新的希望。

白庆咸教授

主任医师硕士研究生导师医学博士

第四*医大学(空**医大学)医院血液内科

中国女医师学会血液肿瘤分会常委

陕西省血液学会常委

中国细胞治疗与研究学会委员

中国老年学会白血病务会常委

长期从事血液内科学的临床、科研及教学工作,在恶性血液病(急、慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)及难治性血液病(再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症等)的诊治方面积累了较为丰富的临床经验。建立并稳定学科造血干细胞移植的技术平台,完成西北地区首例非血缘脐带血移植及台湾同胞供髓的非血缘骨髓移植。

以第一申请人获得国家自然科学基金面上项目一项及陕西省自然科学基金一项,发表学术论文50余篇。

Del17p/TP53突变是CLL患者的高危不良预后因素,应尽早启动BTK抑制剂。伊布替尼作为一代BTK抑制剂,由于其脱靶效应引起的*副作用不容忽视。正如本病例中的患者,在使用了伊布替尼10天后就出现了IV级皮疹,在停药缓解后继续服用又出现IV级皮疹,并伴有高热的发生,随即停药。而值得

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